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“日出而作，日落而息”，是大自然赋予昼行性动物的一种生理规律。1984年，三位美国科学家，Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash和Michael W. Young同时克隆出名为period的基因，其所编码的Per蛋白以二十四小时为周期波动，与人类的昼夜节律表现出惊人的一致性。三人对该蛋白的研究最终证明，生物节律受包括Per蛋白在内的一系列蛋白的调控，三人因此获得2017年诺贝尔生理学或医学奖。越来越多研究表明，生物节律远不止“日出而作，日落而息”这么简单，它还能够影响人体机能的方方面面。人体的生物节律不仅受位于下丘脑的中枢生物钟的调节，还能够被受消化系统与食物摄入等其他因素所控制的外周生物钟所影响。然而，现代人生活方式的改变，扰乱了自然赋予人类的生物节律，同时带来了各种健康问题。
图片来源：Nature Reviews Endocrinology
近期，《自然综述:内分泌学》深入介绍了生物节律与炙手可热的肠道微生物之间的关系，并探讨了两者的相互作用如何影响人体代谢健康。
生物节律与代谢之间的联系早已受到关注。动物实验表明，通过遗传学方法扰乱中枢与外周生物钟，能够导致脂肪细胞肥大、脂肪肝、脂质代谢异常、高血糖与肥胖等多种代谢症状；“日夜颠倒”的实验动物，对葡萄糖的耐受程度及胰岛素敏感性都显著降低，它们的胰岛B细胞功能也出现了明显异常。这也得到了临床数据的支持。例如，生物节律调节蛋白CRY2与PER2基因突变人群的血糖较之其他人群表现出了明显的升高。不过，拥有CRY2与PER2基因突变的人并不太多。对人体生物节律影响更大的，是生活方式。现代生活中的倒班工作制、倒时差与熬夜，对受光照影响的中枢生物钟造成了极大影响；而夜宵与进食不规律等行为，也让外周生物钟的稳定异常困难。
临床研究显示，经常在晚上七点后进食的人，患肥胖的风险更高；同时，中枢生物钟的紊乱，也会导致胰岛素抵抗、2型糖尿病与肥胖等代谢疾病的患病风险显著增加。参与胆固醇、脂质、葡萄糖代谢的酶在表达与活性层面，都呈现出明显的昼夜周期，而糖异生与胰岛B细胞的功能也直接受到褪黑素受体的调控（褪黑素是最重要的生物节律调节分子之一）。有趣的是，代谢也能反过来调节生物节律。包括NAD+和脂肪酸在内的代谢产物能显著影响生物节律调节蛋白SIRT的功能。与此同时，越来越多证据将生物节律、代谢与癌症三者联系到了一起。研究表明，包括结直肠癌在内，多种癌症的发病率与代谢症状密切相关。新兴证据也表明生物节律失调与癌症发生有关。更重要的是，癌细胞生长中所普遍存在的代谢功能变化，也有着明显的昼夜摆动特征。
新世纪来，肠道微生物因其对人体的巨大影响引起了医学界的持续关注。它们具有极其多样的代谢功能，被视为一种强大的「代谢器官」。这些生活在我们消化系统中的微小生物，也具有和宿主相似的昼夜节律，并受宿主生物节律调控基因与进食行为的调控。相应地，肠道微生物同样能够调节宿主的生物节律与代谢稳态。2019年一项研究指出，微生物对宿主昼夜节律的调控或许与细菌抗原及其代谢物有关。例如，食物中的胆碱能被肠道微生物依次转化为三甲胺与氧化三甲胺（TMAO），而TMAO能直接影响生物节律基因的表达。
除了影响宿主生物节律，肠道微生物群的组成与宿主患代谢疾病的风险也有着不可忽视的相关性。梭菌与乳酸菌在肠道微生物菌群中的比例与肥胖相关，而近几年备受关注的明星细菌艾克曼菌，则与肥胖、高血压及2型糖尿病表现出负相关性。2019年发表的一项小规模临床实验表明，服用艾克曼菌能显著提升人体胰岛素敏感性，同时降低血液胰岛素与总胆固醇的水平。微生物与宿主生物节律之间精密关系的破坏，可能与肠道微生物引发的代谢症状与疾病有关。
关于微生物如何影响宿主生物节律与代谢，现有证据已经通过区分微生物是否与宿主细胞直接接触，将作用机制分为接触依赖型与非接触依赖型。在接触依赖型机制中，消化道表皮细胞与黏膜免疫细胞上的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）能够直接识别细菌的特征，而微生物也因此能够调节宿主的生物节律。而PRRs的缺失，也足以扰乱宿主的生物节律。另一方面，多种PRRs也能够影响代谢，并与肥胖及脂肪肝病关系紧密。除了通过与PRRs直接接触产生作用，肠道微生物还能通过分泌一系列短链脂肪酸（SCFAs）对宿主生物节律进行非接触型调节。作为微生物对膳食纤维代谢的副产物，SCFAs对宿主的影响已被广泛报道。SCFAs能经由“脑-肠轴”调节宿主的饮食行为，并对宿主的生物节律产生深远的影响。此外，SCFAs能够减少肝脏中脂质合成，促进胰岛素分泌。而过少SCFAs则会损害肠屏障的功能，并导致一系列代谢功能紊乱。
▲肠道微生物对宿主昼夜节律和代谢健康的影响机制（图片来源：参考资料[1]）无论是哪种机制，肠道微生物都在以令人惊叹的方式调节着宿主的生物节律与代谢功能。
锻炼的匮乏、饮食的失衡、作息的混乱，是现代社会中“非传染性疾病”发病率逐年升高的重要原因。而这些“致病因素”都与肠道微生物群有着千丝万缕的关系。总结而言，十余年的研究表明，受光照与饮食行为调节的宿主生物节律不仅直接决定了肠道微生物的节律，其本身还受肠道微生物代谢与组成的影响。与此同时，一些新的证据也将宿主生物节律、肠道微生物组与宿主代谢联系到了一起。因此，通过调节生物节律，我们或许能够改变肠道微生物群，并以此预防或改善代谢疾病。概念验证性研究表明，用于调节生物节律的“光疗法”，能够改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性。一些学者认为，通过将进食时间控制在白天，来调节消化系统的生物节律，也能起到调节代谢的效果。另一方面，考虑到肠道微生物也能对宿主生物节律产生影响，我们或许还能够通过摄入诸如膳食纤维等特定食物，对肠道微生物群进行优化，从而改善宿主代谢症状与生物节律。
也许在不久的将来，诸如“光疗法”的生物节律调节疗法就会走进我们的生活，成为人类对抗代谢疾病的重要武器。但在此之前，采取规律的作息与饮食，这种大自然教会我们的“天然疗法”，或许更加行之有效。[1] Bishehsari, F., R.M. Voigt, and A. Keshavarzian, Circadian rhythms and the gut microbiota: from the metabolic syndrome to cancer. Nature Reviews Endocrinology, 2020. 16(12): p. 731-739.[2] Kuang, Z., et al., The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3. Science, 2019. 365(6460): p. 1428-1434.[3] Depommier, C., et al., Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat Med, 2019. 25(7): p. 1096-1103.[4] Brouwer, A., et al., Effects of Light Therapy on Mood and Insulin Sensitivity in Patients With Type 2 Diabetes and Depression: Results From a Randomized Placebo-Controlled Trial. Diabetes Care, 2019. 42(4): p. 529-538.
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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